楊梅

【摘 要】瘦素是一種蛋白質(zhì)，在動物體內(nèi)一般是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌。動物體內(nèi)的瘦素受體存在于全身各個組織，尤其是下丘腦和脂肪組織。目前研究表明，瘦素能夠降低動物采食量、減少動物脂肪合成以及沉積、增加動物能量代謝、提高動物繁殖力。本文從瘦素的發(fā)現(xiàn)、分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能以及發(fā)展前景等幾個方面進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】瘦素；肥胖；生物學(xué)功能

近年來，隨著生活質(zhì)量的上升，肥胖的人也相應(yīng)的增多。人們通常覺得過度飲食和缺乏鍛煉是導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵因素，卻不覺得肥胖是一種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在特定的生化因子的作用下體內(nèi)代謝混亂造成的疾病稱為肥胖[1]。目前肥胖和呼吸-睡眠紊亂、心血管疾病、糖尿病等疾病存在相關(guān)性[1]。Zhang發(fā)現(xiàn)并成功克隆了肥胖基因（ob），鑒定了人類的ob基因和其產(chǎn)物瘦素（Leptin）[2]。更深一步的研究瘦素可以用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)上糖尿病、肥胖癥等疾病的用藥，具有良好的發(fā)展前景。

一、瘦素的發(fā)現(xiàn)

在上個世紀(jì)，Ingalls發(fā)現(xiàn)了一種ob/ob鼠，在試驗期間，實驗鼠采食量巨增，過度肥胖，其體重高達(dá)對照組的三倍，體內(nèi)脂肪含量超過百分之五十，繁殖機(jī)能下降，存在不孕不育的情況[3]。Hummel發(fā)現(xiàn)ob/ob鼠的近親db/db鼠中也出現(xiàn)了脂肪含量超標(biāo)的現(xiàn)象，還伴有高血糖癥狀[4]。因此，大家認(rèn)為，ob/ob鼠體內(nèi)不存在調(diào)控能量平衡的因子，所以它們的大腦無法產(chǎn)生應(yīng)答，更加不會降低采食。后來得到了證實，Zhang等人利用分子生物學(xué)先進(jìn)的技術(shù)克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并鑒定了其蛋白，其蛋白被稱作Leptin（瘦素）[2]。

二、肥胖基因及瘦素分子結(jié)構(gòu)

人體內(nèi)有二十三對染色體，位于第七號染色體上的基因中存在著肥胖基因。與人相比，老鼠體內(nèi)編碼肥胖基因的序列的同源性為84%；雞體內(nèi)編碼肥胖基因的序列的同源性為83%；羊體內(nèi)編碼肥胖基因的序列的同源性為88%；牛體內(nèi)編碼肥胖基因的序列具有92%的同源性。未成熟的瘦素是由167個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，在進(jìn)入血液時，會在N端末尾去掉21個氨基酸殘基。瘦素是一種親水性的蛋白質(zhì)，在血液中以個體的形式存在，其可以結(jié)合相應(yīng)的蛋白，經(jīng)過血腦屏障，再結(jié)合下丘腦中的受體，將信號傳給下丘腦[5]。

三、瘦素的生物學(xué)功能

（一）瘦素對采食量和能量代謝的影響

在動物體內(nèi)，瘦素結(jié)合到下丘腦中的相關(guān)受體后，可以抑制神經(jīng)肽Y基因的表達(dá)以及分泌，從而調(diào)節(jié)動物的采食量。神經(jīng)肽Y是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種促進(jìn)動物采食的誘導(dǎo)因子和脂肪組織產(chǎn)熱的抑制因子，下丘腦中神經(jīng)肽Y的水平上升常出現(xiàn)在肥胖動物中[6]。Halaas發(fā)現(xiàn)，往ob小鼠腦中注入瘦素后，老鼠的采食量明顯下降，其體重也逐漸下降到正常水平。Flier等人研究發(fā)現(xiàn)，ob小鼠注射瘦素后，機(jī)體氧氣的消耗量急劇增加，基礎(chǔ)代謝率上升，體內(nèi)的能量大多數(shù)以熱的形式散發(fā)到環(huán)境中。

（二）瘦素對發(fā)育繁殖的影響

研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可以作用于下丘腦-垂體-性腺生殖軸的各個層次，即在可以作用于生殖中樞的同時，又可以作用于生殖器官而參與生殖的調(diào)控。ob小鼠因為患有不孕癥，雌鼠體內(nèi)卵巢激素、性類固醇激素等激素不分秘，腦內(nèi)促性腺激素分泌也非常少；雄鼠體內(nèi)的精子管中精子幾乎不可見，睪丸間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞嚴(yán)重萎縮。Barash發(fā)現(xiàn)，往ob鼠體內(nèi)每日注射100ug的瘦素，兩周后檢測老鼠的促性腺激素水平，雌鼠體內(nèi)卵巢激素、性類固醇激素等水平均上升；雄鼠的精子數(shù)目也上升了，其生殖功能也逐漸恢復(fù)。

（三）瘦素對免疫功能的影響

動物因為各種外界因素導(dǎo)致長時間沒有進(jìn)食時，機(jī)體中的免疫功能就會直線下降，瘦素也會下降。瘦素可以和T細(xì)胞上的OB-RL結(jié)合而直接刺激CD4+T細(xì)胞的活化和增殖，提高T-1細(xì)胞（TH）引起的細(xì)胞因子的水平，最終增強動物的免疫功能。Daniel發(fā)現(xiàn)，瘦素通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肥胖綿羊的腫瘤壞死因子水平高于瘦綿羊。

（四）瘦素對激素的影響

瘦素和胰島素之間存在雙向調(diào)節(jié)的作用。動物體內(nèi)胰島素水平較高時，可以促進(jìn)瘦素的表達(dá)，升高其在動物體內(nèi)各組織中的含量。胰島B細(xì)胞中存在著特異性受體，是動物體內(nèi)瘦素的作用對象，在一定的生理生化反應(yīng)之后可以抑制胰島素的分泌。在動物體內(nèi)，胰島素與相應(yīng)的受體結(jié)合后，也能釋放瘦素，從而使得血液中瘦素的含量和胰島素呈現(xiàn)一定的線性關(guān)系。除此之外，動物體內(nèi)的瘦素與其他激素也存在一定的關(guān)系，比如其能夠抑制糖皮質(zhì)激素的分泌。

四、瘦素的應(yīng)用前景

（一）醫(yī)療藥品

當(dāng)我們變得肥胖時，就會在外界因素的影響下不自覺的將其看作一種疾病，并想方設(shè)法地去治療它，但最終結(jié)果卻經(jīng)常是吃力不討好。目前全球肥胖患者都面臨兩個問題，其一是肥胖病被治愈的情況很少見；其二是對藥物的依賴性太強，一旦減藥或者停藥，特別容易出現(xiàn)肥胖反彈。瘦素被發(fā)現(xiàn)后僅半年時間，美國的加利福利亞州的Amgen制藥公司便以兩千萬美元的高價購買了該蛋白的商業(yè)專利。在1999年的一期藥物臨床試驗中，瘦素并沒有像理想中的那樣完美，使用瘦素治療時存在一定的副作用，甚至在部分肥胖患者中瘦素并沒有發(fā)揮作用。盡管如此，研究人員仍然試圖研發(fā)出瘦素的衍生物，在避開其缺陷的同時達(dá)到較好的治療效果。

（二）畜牧業(yè)發(fā)展

在動物生產(chǎn)過程中，根據(jù)瘦素的生物學(xué)功能，可以調(diào)控動物的生長、發(fā)育、繁殖等過程。采用動物免疫學(xué)最先進(jìn)的技術(shù)，研發(fā)出瘦素的拮抗物，然后用于消除瘦素對動物營養(yǎng)代謝的影響和對動物采食量的抑制作用。在動物體內(nèi)脂肪含量較高時，瘦素的使用可以有效降低其脂肪含量，從而減輕肥胖帶來的不良影響，提高動物的酮體質(zhì)量。同時瘦素還可以促進(jìn)動物提前發(fā)情，促進(jìn)排卵、提高動物繁殖力。

五、小結(jié)

從瘦素被發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)幾十年了，目前研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)多個部位均存在瘦素受體，即瘦素可以直接作用于這些部位，最終產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，但是有關(guān)瘦素發(fā)揮作用的的具體機(jī)制和相關(guān)代謝途徑仍未徹底闡明，有待進(jìn)一步的研究。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清中瘦素含量的上升可能與小兒肥胖和哮喘有關(guān)。將瘦素的作用機(jī)制研究通透，相信會對現(xiàn)階段很多疾病產(chǎn)生新的認(rèn)識，也可以指導(dǎo)臨床上糖尿病、肥胖癥等疾病的用藥。

【參考文獻(xiàn)】

[1]孫志娟，黃之瑜.肥胖的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展， 2001， 32（1）：39-44.

[2] Zhang Y， Proenca R， Maffei M， et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature， 1994， 372（6505）：425-432.

[3]Ingalls A M， Dickie M M， Snell G D. Obese， a new mutation in the house mouse.[J]. Obes Res， 1996， 4（1）：101-101.

[4]Hummel K P， Dickie M M， Coleman D L. Diabetes， a new mutation in the mouse.[J]. Science， 1966， 153（3740）：1127-1128.

[5]于佩，于德民.瘦素與肥胖及其與臨床的聯(lián)系[J].實用糖尿病雜志，2000， 8（3）：51-53.

[6]許梓榮，趙國芬，鄭家茂.Leptin生物學(xué)功能的研究進(jìn)展及其應(yīng)用前景[J]. 動物營養(yǎng)學(xué)報，2001，13（1）：1-5.